顏面神經纖維瘤

神經纖維瘤症之臨床變異與遺傳研究

林口長庚兒童醫院 侯家瑋醫師

什麼是神經纖維瘤？

     神經纖維瘤症(Neurofibromatosis,簡稱NF)主要分為兩型，第一型(NF1)又名：Von Recklinghausen disease，如果身上有5個以上直徑1.5公分左右的黃棕色(咖啡色)皮斑(cafe-au-lait spots)再加上典型的皮膚腫瘤就可做90%的正確診斷。其他的症狀還包括骨骼異常及中樞神經系統的病變等。本病有千變萬化的臨床症狀，而且臨床的複雜性使得各項症狀的出現顯得緩慢而且以各種不同的方式表現出現，嚴重的病例會造成皮膚及四肢的變形，故有象人(elephant man)之稱謂 。

NF1（第一型神經纖維瘤）臨床症狀的出現

     大約有40%的NF1病人在出生時即有些症狀，到2歲時有出現症狀者已達60%。有些症狀不完整者甚至常未被察覺而終其一生未有正確的診斷，尤其是那些黃棕色皮斑(咖啡牛奶斑)的數目不及標準及未有神經纖維瘤者更是如此。

單獨存在咖啡牛奶斑

     提到咖啡牛奶，大多數人都會聯想到香醇可口的法式咖啡。事實上在我們身上皮膚諸多胎記當中，常常出現一種外表為橢圓形，界限清楚的淺棕色色素斑(好像咖啡加上牛奶後的顏色)，稱之為「咖啡牛奶斑」。它不是痣，出生時即有，之後並不會自然消失，有時反而變大，數目變多。由於它多存在軀幹、背部或臀部，不但別人，有時連自己都不知道。咖啡牛奶斑在某些家族容易出現，顯示它是一種顯性遺傳，發生率在一般人口為二千分之一。單獨存在的咖啡牛奶斑常常只是胎記的一種，不會有其它的症狀，對健康也無不良影響，但是當數目更多而且逐漸變大時，就要小心是否有「神經纖維瘤症」的可能了。

神經纖維瘤主要的臨床症狀
 

• 皮膚：約有90%可出現黃棕色皮膚斑(cafe-au-lait spots)，這種邊緣平滑的著色皮斑通常在十歲之前出現，而且大都在出現腫瘤之前先出現這種黃棕色皮膚斑，顏色自黃色以至咖啡色不等，多出現在身上穿衣服的部位。如出現5、6個以上直徑大於1.5公分的黃棕色皮膚斑時就要先考慮到「神經纖維瘤病」，約有三分之一的病例在腋下或會陰部，出現「雀斑」(axillary freckling)這是本病的「證病現表」(pathognomonic sign)。
• 中樞神經系統：發生智力不足者不多，只約占10%，但發育遲緩者可有8~50%。約有12%可發生癲癇，約有24%的頭顱較大，學習障礙並不少見。
• 腫瘤：最具特徵也是最常見的皮膚瘤便是「神經纖維(neurofibroma)
  • 每一個瘤都是有「多細胞起源」(multiple cell origin)，在腫瘤的發生上(tumorigenesis)至少牽涉到150個細胞。這些腫瘤可在出生時即已出現，亦可在兒童時期或稍後才出現，大小不一，有些較大的神經纖維瘤可引起局部的神經幹擴大。有些病人的神經纖維瘤可以成千上百，有些則只有幾個單側性的下垂性的大腫瘤。這些腫瘤除了皮膚之外，亦可出現在很多臟器，如胃、腸、腎、膀胱、喉頭以及心臟等處。
  • 惡性化者:變成神經纖維肉瘤(neurofibrosarcomatous transformation)約占3%~12%。亦可伴有腦膜瘤、神經膠質瘤以及神經鞘瘤(Schwannoma)，甚至嗜鉻細胞瘤等。
• 眼睛：眼睛的任何部位，如眼皮、眼內均可出現神經纖維瘤，視網膜亦會出現晶體樣的腫瘤 (phakoma)。
• 骨骼：可由於骨膜周圍或骨髓腔內的神經纖維瘤的存在而出現外在性的壓迫或骨髓腔內的「囊狀」變化。而且會引起脊柱後側凸(kyphoscoliosis)；此外，脛骨及腓骨的彎成弓形，在出生畸形可成假關節(pseudo-arthrosis)，其他還可能伴有四肢之一或指(趾)之半邊肥大症，隱性脊柱裂、手指畸形、顏面不對稱等。
• 內分泌系統：成人易罹嗜鉻細胞瘤患者有神經纖維瘤病，在兒童最常見之內分泌異常則為性早熟。其他可能的內分泌疾患包括肢端肥大症、巨人症、性成熟遲緩、腦下垂體機能不足或生長激素缺乏症、性腺機能不足、肥胖症、低血糖症、尿崩症、甲狀腺腫、黏液性水腫以及副甲狀腺機能亢進等。
• 心臟血管系統：較少有病變，有者為肺動脈狹窄、主動脈縮窄、主動脈瓣上方狹窄、心房中膈缺損、先天性心臟傳導阻斷、腎動脈狹窄等。因此病人需定時追蹤血壓。
• 外生殖器：因神經纖維瘤影響陰唇或陰蒂造成外陰不明。
• 腸胃系統：便秘常見，有時容易嘔吐，此與myenteric plexus ganglion cells增生有關。

第一型神經纖維瘤（NF1）之遺傳型式

本病的遺傳方式屬常染色體顯性(autosomal dominant)遺傳，大約有50%的病例屬新突變，其突變率(mutation rate)約為1x104每配子每代(per gamete per generation或3.1-10.1x10-5)，是已知的人類疾病最高的突變率。

發生率在一般人口中每2,500人到3,000人中即有1人。外顯度(penetrance)在5歲時接近 100%，表現度(expressivity)則變異頗大，在家族內或不同家族間有不同程度的合併症狀。
 

神經纖維瘤之基因變異

• NF1乃NF1基因突變造成。NF1基因位於染色體17q11.2位置。它包含60個外顯子 (exons)對應350kb的genomic DNA及12kb transcript：對應一個基因產物(細胞質內的蛋白質)：neurofibromin (327KDa)
• 神經纖維瘤（Neurofibromin）構造與哺乳類之 GTPase-activating protein類似，它與p21ras互相作用。因此NF1基因被視為一種抑癌基因(tumor suppressor gene)，它的功能可因突變而喪失，形成源於neural crest之各種良性及惡性腫瘤。超過80%的突變將造成嚴重的NF1蛋白質產物因此失去功能。
• 除了家族顯性遺傳及新突變外，有少數病例是因父親或母親的生殖細胞基因變異所致。

第一型神經纖維瘤（NF1）之診斷

除了臨床上的特殊症狀外，NF1基因本身的變異分析並不容易，主要原因是基因size太大，包括許多exons夾雜著多個pseudogene；突變的方式也是多樣複雜，每個家族常有其獨特的突變位置。

NF1基因變化包括：

   1. 染色體重組(剛好影響到17q11.2位置)
   2. 基因缺損(deletions)
   3. 基因嵌入(insertions)
   4. 基因複製(duplications)
   5. 單點突變(point mutation)

診斷方法包括：

   1. 高解析度染色體分帶，少數可看出17q11.2的微細缺損
   2. 螢光性原位雜交法(FISH)
   3. microsatellite分析(loss of heterozygosity,LOH)
   4. 直接基因定序，前二種情況之合併症狀較多(如外表畸形、智障及嚴重骨骼病變)，顯示除了NF1基因缺損外，它鄰近的基因也受影響。

神經纖維瘤之特殊情況

• A.兩種常染色體顯性疾病同時存在：
  • NF1與努南(Noonan)氏症合併產生
  • NF1與馬凡(Marfan)氏症合併產生
  • NF1與成人型多囊腎病(ADPKD)合併產生
• B.併發其他系統腫瘤：
  • 神經母細胞瘤(neuroblastoma)
  • 兒童白血病(包括ALL, AMML, CML, AML)
• C.新生兒可出現：
  • 先天性青光眼(0.5%)
  • 中膈腔diffuse plexiform neurofibroma
  • 假性關節(pseudoarthrosis,約2%)

第二型神經纖維瘤症(NF2)

NF2也是以常染色體顯性方式遺傳。其腫瘤主要位於中樞神經(CNS)，尤其是兩側的聽神經纖維瘤(acoustic neurinoma)、spinal schwannomas，甚至meningioma，NF2發生率遠較NF1低(約1/33000-40000)，但penetrance亦高 (>95%) ，突變率約為6.5X10-6。

NF2基因約90kb、17個exons、對應一個基因產物schwannomin蛋白質(又稱merlin)，構造與cytoskeleton-to- membrane proteins links ERM(ezrin-radixin-moesin proteins)類似，它與actin-based cytoskeletal structure相互作用，亦呈現tumor suppressor功能。

治療與處理

雖然目前NF1及NF2的致病基因已被發現，而且相對蛋白質功能亦已了解，可惜迄今仍無根本之療法。目前主要對策是小心監測腫瘤發生及早日發現併發症。

一、外科療法

切除神經纖維瘤或惡性腫瘤，並矯正骨骼異常、血管變化，但仍要考慮風險（risk/benefit），除了手術本身風險外，容易再發(尤其皮膚NF)對神經血管之傷害，亦應審慎評估。

適合外科切除的情況包括A.美觀上的考慮(變形)、B.疼痛、C.功能障礙。

二、內科與其他療法

   1. 症狀解除：疼痛、癢
   2. 抗組織胺(如ketotifen)：穩定mast cell可減輕症狀
   3. Neurofibromin治療
   4. 基因治療
   5. 復健
   6. 遺傳諮詢、產前診斷

結論

   1. 第一型神經纖維瘤（NF-1）是一種進行性的多系統疾病。象人一詞事實上首先關於Proteus症，乃指骨骼及軟組織異常增生(例如血管瘤、脂肪瘤、淋巴管瘤、靜脈曲張、肢體單邊肥大、手指腳趾肥大及大頭症，加上足底有gyriform病變)。
   2. 不同年齡常有特別的症狀表現，例如在15歲時約50% NF-1病人可達第三級NF-1(moderate)、10%病人達第四級NF-1(severe)、在30歲時 25%病人達第四級NF-1。

第一型神經纖維瘤症之診斷標準：需符合二項 (含)以上徵兆

   1. ≧6個咖啡牛奶斑(青春期前直徑大於5mm，之後大於15mm)
   2. ≧2個神經纖維瘤
   3. 一個plexiform神經纖維瘤
   4. 在腋下或大腿內側有freckling(雀斑)
   5. Optic glioma(視神經膠質瘤)
   6. ≧2個Lisch nodules (benign iris hamartomas)
   7. 出現一個明顯的骨骼病變(例如sphenoid wing dysplasia) 或是長骨cortex變薄(可能形成pseudoarthrosis)
   8. 直系親屬亦出現NF1